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背后的故事——神藥索非布韋

2024/1/16 16:31:40  作者:網(wǎng)絡(luò)


 

1.丙肝

丙肝,是丙型病毒性肝炎(hepatitis C)的簡稱,是由丙型肝炎病毒(Hepatitis Cvirus,HCV)感染引起的病毒性肝炎。該病毒有顯著異源性和高度可變性,并且隱匿性強(qiáng),感染者初期沒有癥狀或者輕微癥狀,易被忽視,但會(huì)逐步惡化為肝硬化和肝癌。據(jù)報(bào)道,感染HCV20年后,肝硬化的發(fā)生率將近10~15%。丙肝是一種全球性的疾?。簱?jù)估計(jì)全球累積有1.7億人感染丙肝病毒,每年有70萬人死于丙肝相關(guān)的疾病,因此丙肝也被稱為“沉默的殺手”。

丙肝一度被認(rèn)為是一座無法被攻克的堅(jiān)固堡壘,最多只能對(duì)其有緩解作用。但在科學(xué)家們的不懈努力下,2013年獲批上市的索非布韋(Sofosbuvir),能徹底治愈丙肝。

2.索非布韋的誕生歷程

(1)丙肝藥物細(xì)胞系的發(fā)展 

1964年,美國病毒學(xué)家哈維·阿爾特(Harvey Alter)確認(rèn)一種未知病毒會(huì)導(dǎo)致“非甲型非乙型”的慢性肝炎,即為丙型肝炎病毒。

1989年,經(jīng)過多年的努力后,英國科學(xué)家邁克爾·霍頓(Michael Houghton)和他的同事們測出了丙肝病毒的基因序列,這種RNA病毒的基因組大約有9500個(gè)核苷酸,編碼了約10種蛋白。但這個(gè)看似并不復(fù)雜的病毒卻很難在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境下復(fù)制。RNA的分子克隆技術(shù)曾一度給了科學(xué)家們信心,然而在細(xì)胞中注入乙肝病毒的RNA,病毒并未在細(xì)胞內(nèi)啟動(dòng)自我復(fù)制。

1997年,美國科學(xué)家查爾斯·萊斯(Charles Rice)教授在《Science》刊登了他的突破性進(jìn)展。萊斯教授認(rèn)為丙肝病毒是一種容易發(fā)生變異的病毒,正是因?yàn)樗耐蛔冏孯NA的性質(zhì)難以預(yù)測。于是萊斯教授比較了大量從患者體內(nèi)分離出來的丙肝病毒RNA,找到了這些病毒的共有序列。將這些共有的RNA序列注入到猩猩體內(nèi)后,成功感染了乙肝。雖然這些RNA能在猩猩體內(nèi)自我復(fù)制,但是在離體細(xì)胞中的復(fù)制效率依舊低下,無法找到能被丙肝病毒穩(wěn)定復(fù)制的細(xì)胞系。

1999年,在萊斯教授研究的基礎(chǔ)之上,德國科學(xué)家拉爾夫·巴滕施拉格(Ralf Bartenschlager)教授對(duì)丙肝病毒的“共有序列”進(jìn)行了刪減,只保留病毒復(fù)制所需的最少信息,精簡后的RNA有更高的復(fù)制效率。巴滕施拉格教授還在這段經(jīng)精簡的RNA序列上加上一段G418抗性基因,找到了首個(gè)能讓丙肝病毒進(jìn)行高效復(fù)制的細(xì)胞系。2000年,萊斯教授的團(tuán)隊(duì)也獨(dú)立開發(fā)出全新的細(xì)胞系。有了細(xì)胞系,便是有了能篩選丙肝藥物的工具。

2020年,鑒于哈維·阿爾特、查爾斯·賴斯以及邁克爾·霍頓在丙型肝炎病毒方面所做出的貢獻(xiàn),三位科學(xué)家共享了當(dāng)年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

(2)索非布韋的開發(fā) 

2005年,邁克爾·索非亞(Michael Sofia)博士從百時(shí)美施貴寶離職,加入了Pharmasset。當(dāng)時(shí)的Pharmasset僅有十多名員工,研發(fā)資金有限,設(shè)備緊缺,實(shí)驗(yàn)室條件簡陋。索非亞博士剛加入公司時(shí),Pharmasset正在研發(fā)代號(hào)為PSI-6130的丙肝新藥。

PSI-6130是一種能靶向丙肝病毒RNA聚合酶的核苷類似物,通過抑制病毒RNA的合成來治療丙肝。PSI-6130在體外細(xì)胞中有優(yōu)良的抗病毒效果,且不產(chǎn)生耐藥性。但是PSI-6130容易發(fā)生降解,僅有很少的部分能夠進(jìn)入人體發(fā)揮抗病毒作用。

索非亞博士探索了核苷類似物起作用的機(jī)制,發(fā)現(xiàn)直接抑制病毒RNA聚合酶的是PSI-6130等核苷類似物的代謝產(chǎn)物,其他沒有活性的代謝物稀釋了有效成分,影響了治療效果。于是索非亞博士構(gòu)想開發(fā)一種有效成分的前體藥物,提高藥效。

于是,他們開發(fā)了代號(hào)為PSI-7851的藥物。臨床前試驗(yàn)中展現(xiàn)出巨大的潛力。然而,盡管PSI-7851具有良好的治療效果,卻無法對(duì)其合成步驟進(jìn)行有效控制,導(dǎo)致含有大量異構(gòu)體,存在安全風(fēng)險(xiǎn)。

他們利用新的合成方法,規(guī)避舊工藝的問題,PSI-7851的異構(gòu)體之一、代號(hào)為PSI-7977的新藥誕生了。合成過程被嚴(yán)格控制,不存在結(jié)構(gòu)方面的問題。參考索非亞博士的姓氏Sofia,PSI-7977被命名為sofosbuvir,即索非布韋。 

在II期臨床試驗(yàn)中,索非布韋與利巴韋林聯(lián)合用藥12周后,對(duì)丙肝2型與3型患者的治愈率可達(dá)到100%,并且既沒有嚴(yán)重的副作用,又很難產(chǎn)生耐藥性。這是首個(gè)無需干擾素,就能高效治愈丙肝的治療方案。 

2013年,這個(gè)聯(lián)合給藥的方案被FDA批準(zhǔn)上市。

3.索非布韋的上市

2011年,索非布韋剛進(jìn)入Ⅲ期臨床,Pharmasset公司整體凈虧損卻累積高達(dá)9千多萬美元,被吉利德(Gilead)以104億美元收購。2013年,索非布韋被美國FDA 批準(zhǔn)上市,在全球展開了丙肝剿滅戰(zhàn),徹底治愈了數(shù)以萬計(jì)的患者。

2014年,又推出副作用更小、治愈率更高的升極版本Harvoni(夏帆寧)。夏帆寧是含90mg來迪派韋和400mg索非布韋(也有叫索磷布韋的)組成的復(fù)方產(chǎn)品。 

手握神藥的吉利德似乎缺乏菩薩心腸,為期12周的治療被定價(jià)為8-9萬美元。于是該藥物系列僅在2015年就為吉利德貢獻(xiàn)了高達(dá)191億美元的天價(jià)收入。吉利德的英文名私下里也被人由Gilead涂改為Greed,以嘲諷這公司的貪婪無度。此后三年半的時(shí)間內(nèi),吉利德的股價(jià)從20美元飆升至120美元,公司一躍成為了全球的十大藥企業(yè)之一。

但是,在索非布韋上市后,默沙東卻對(duì)吉利德提起了訴訟,認(rèn)為Sovaldi 和 Harvoni對(duì)其收購的Idenix制藥公司存在專利侵權(quán),稱這些丙肝藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)是基于自己公司的專利而開發(fā)的,要求獲賠20 億美元的專利使用費(fèi)。 

最終法院裁決吉利德2億美元的賠償金??墒羌聟s掌握了其他證據(jù),證明默沙東原來負(fù)責(zé)這項(xiàng)專利的律師菲利普·杜雷特向法院作偽證,法官判定吉利德完全不用支付默沙東任何專利使用費(fèi),2億美元的天價(jià)謊言費(fèi)也被收錄進(jìn)了美國的司法歷史。 

2016年,吉利德推出療效更強(qiáng)的吉三代Epclusa(丙通沙,含400 mg索非布韋和 100 mg維帕他韋); 2017年又推出吉四代Vosevi(沃士韋,含40 0 mg索非布韋、100 mg維帕他韋和100 mg伏西瑞韋)。但人無千日好花無百日紅,2018年,吉利德整個(gè)丙肝系列藥品的總銷售額萎縮至只有37億美元,僅占三年前的20%。

丙肝系列藥物銷售額嚴(yán)重縮水的原因有兩個(gè):

一是不再獨(dú)占市場。四代藥品不再是可治愈丙肝的唯一神藥。2017年,艾伯維也推出了丙肝新藥Mavyret(艾諾全,含格卡瑞韋100 mg和哌侖他韋40 mg),它的療效不弱于吉利德的所有藥品,且將治療周期由12周縮短至8周,治療費(fèi)用定價(jià)也僅為2.6萬美元。 

二是市場需求減小。四代藥品都是可以治愈乙肝的,隨著大量患者治療周期的結(jié)束,市場對(duì)丙肝藥物的需求逐漸降低,且因患者的減少引起新增感染人數(shù)的減少,如此惡性循環(huán)導(dǎo)致市場嚴(yán)重萎縮。 

總而言之,任何一種藥物,如果它能將一種傳染疾病徹底治愈,那么,它從問世的天起就走上了自己挖掘的消亡之路,而且消亡的速度與其療效成正比。這對(duì)研發(fā)企業(yè)來說或許是一種損失,但對(duì)整個(gè)人類健康安全來說,是一種巨大的貢獻(xiàn)。


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